健康新视界：潘怀宗》破解新冠病毒的人造微型肺

欧盟宣布，目前正针对3款后选疫苗进行「滚动式审查」，最快今年底或明年初就可以批准。(图/DVIDS)

在实验室中，利用干细胞培养人造微型肺来当作活体模型，使科学家能够观察到新冠病毒是如何感染人类肺脏，进而知道如何破解和预防这项疾病，是科学界共同的期望。无独有偶，全世界恰巧有两组科学家不约而同的，成功研发出人造微型肺，这两组科学家分别来自美国杜克大学和英国剑桥大学。最近因为都发表了科学论文，于是在2020年10月23日每日邮报记者莫里森（Ryan Morrison）大篇幅报导了这项科学突破。目前科学界将这样的模型称之为「类肺器官」（lung organoids），又名培养皿中的迷你肺。

患者呼出去含有新冠病毒的飞沫，可以用来感染人造微型肺，如同人类肺脏中的微小气囊（tiny air sacs）被病毒感染一样，接着会破坏肺泡中的细微球状气囊，从而导致肺炎和急性呼吸窘迫，这是新冠肺炎患者死亡的主要原因之一。众所皆知，研究任何疾病都需要研究模型，由于缺乏人类肺脏组织的研究模型，因此科学家在研究中受到了阻碍。这次人造微型肺的开发成功，除了可以用来测试新冠病毒如何传播新冠肺炎外，同时能够测试可能有效的候选药物，而且也可以了解为什么某些人比其他人更容易患上新冠肺炎。迄今为止，全世界接近5600万人感染新冠肺炎，超过135万人死亡。

基于新冠病毒主要是攻击肺泡细胞，肺泡是肺中的微小气囊，我们呼吸进入的氧气在此地与二氧化碳交换。所以剑桥大学研究小组从健康捐赠者身上提取了肺泡干细胞，然后在实验室中诱导他们长成微小气囊（也就是人造微型肺）。此论文的主要作者之一是李珠贤教授（Joo-Hyeon Lee；韩裔），她目前任教于剑桥大学生理学系，同时也是剑桥大学干细胞研究中心的研究员，这篇文章发表在2020年10月分细胞出版社的《干细胞》《Cell Stem Cell》期刊上。借由观察单一肺泡细胞发现，病毒仅在6个小时内就攻占了整个细胞，接着利用人类细胞的工厂快速复制子子孙孙，使得病毒有能力继续感染其他细胞。研究也发现，被感染的细胞会产生干扰素，它是向周围健康细胞发出警告信号的通讯兵，提醒它们赶快加强抗病毒的防御能力。约48小时后，干扰素触发的先天性免疫反应，也就是人类的第一道防线，吞噬细胞开始大量聚集抵抗感染。感染后的第60小时，一些肺泡细胞开始崩解、产生细胞死亡和肺部组织损伤。

尽管研究人员在感染后短短3天内，就观察到了人造微型肺细胞的上述变化，但是现实生活中，新冠肺炎患者的临床症状很少如此迅速的发生，有时在病毒感染后，需要十多天才会出现症状。研究小组说，这可能是因为，从病毒刚开始落脚到人类的上呼吸道后，病毒必须千辛万苦地，慢慢想办法移动到肺脏的深处，然后去感染肺泡细胞，这肯定会耗掉好几天的时间，不像这里的实验是直接把病毒送到人造微型肺的细胞上面，当然速度上会快很多。另外，也是共同作者之一，韩国先进科学技术研究所的Young Seok Ju博士解释说，在患者出现症状之前，绝不是仅仅感染一个肺泡细胞而已，可能还需要时间，去感染相当数量的肺泡细胞，接着，也需要时间进一步等免疫细胞反应后，导致炎症发生后，才会显现症状。

当然，利用这样一个人造微型肺的模型，虽然不是人类真正的肺脏，但已经可以研究许多悬而未决的关键问题，例如了解新冠病毒的易受感染族群（例如老年人或患肺部疾病的患者），评估日后病毒突变种的相对感染性，以及揭示病毒在人肺泡细胞中的破坏过程。更重要的是，它提供了开发和筛选潜在的抗新冠肺炎有效药物的研究平台，贡献卓着。

另一方面，由美国杜克大学医学院细胞生物学系塔塔教授（Purushothama Rao Tata） 和北卡罗来纳大学的病毒学教授巴里奇（Ralph Baric）合作，除了同样的开发出如上所述的人造微型肺外，在不影响新冠病毒的前提下，修改新冠病毒的遗传密码，于是产生了「发光版本」的病毒，因此可以准确显示出它在人造微型肺模型中的去向。研究人员取材于肺泡上皮2型细胞（AT2s），它们是修复新冠病毒侵袭肺部最深部分的干细胞，然后在培养皿中繁殖出数百万个细胞，接着，这些细胞就会自己组装成肺泡内气球状的微小气囊。2020年10月21日，他们的论文也和剑桥大学团队一样，发表在细胞出版社的干细胞期刊上，相互辉映。

北卡罗来纳大学巴里奇教授（Ralph Baric）说道，使用人造微型肺，他们证实了新冠病毒确实是利用肺泡细胞上的ACE2细胞表面受体，导致感染。当被病毒感染后，细胞启动了由干扰素引导的免疫反应。若使用外加低剂量干扰素来治疗刚被感染的人造微型肺，可以减慢病毒复制能力。相反的，如果是抑制干扰素的活性，就会导致病毒复制能力的增加，增加疾病的严重度。这项发现，直接证明临床使用干扰素的正确性。塔塔教授目前也是杜克大学再生医学计划的主要成员，他的实验室除了努力培育人造微型肺，并且研究新冠病毒外。他也打算将这些干细胞用于细胞治疗上，尝试让受损的肺脏细胞再生，帮助肺脏受创的病人，提高生活品质。

说起来，科学真的是日新月异，突飞猛进，今天不可能的事，明天变成可能了，也不必有太多的惊讶。因此，笔者在《健康新视界》单元中，除了分享知识的喜悦外，也期望给大家带来希望。（作者为阳明大学医学院教授，佛光大学讲座教授）